Deucravacitinibe: o primeiro inibidor de TYK2 traz resultados superiores e sustentados para Psoríase em Placas1-5
Em estudos de fase III, o inibidor seletivo de TYK2, deucravacitinibe, demonstrou reduções significativas nos índices de gravidade da psoríase em placas, oferecendo uma alternativa oral eficaz e bem tolerada para pacientes com formas moderadas a graves da doença.1-5
A psoríase em placas, forma mais prevalente de psoríase, corresponde a aproximadamente 80% dos casos diagnosticados1. Trata-se de uma doença inflamatória imunomediada, crônica e sistêmica, que se manifesta por lesões cutâneas bem delimitadas, avermelhadas e cobertas por escamas de aparência prateada1. Essas lesões podem ser dolorosas e associar-se a prurido, comprometendo não apenas a integridade física, mas também o bem-estar psicológico dos pacientes1. Os impactos incluem aumento do risco de depressão, isolamento social e redução da qualidade de vida, além de interferirem na produtividade e acarretarem custos significativos em saúde1. Diante desse cenário, destaca-se a necessidade contínua de terapias mais eficazes e seguras para o manejo da psoríase em placas1,2.
O desenvolvimento de novas terapias para a psoríase em placas está intrinsecamente relacionado à compreensão de sua fisiopatologia1. Como uma doença imunomediada, ela é caracterizada pela atuação de linfócitos T (Th17 e Tc17), que produzem interleucina 17 (IL-17) em resposta à interleucina 23 (IL-23), liberada por células mononucleares dérmicas. Esse eixo IL-23/Th17 desempenha um papel central na perpetuação do processo inflamatório, tornando seus componentes alvos terapêuticos promissores². Atualmente, o tratamento para a psoríase em placas baseia-se em medicamentos tópicos ou orais que, embora amplamente utilizados, apresentam eficácia limitada e estão frequentemente associados a toxicidades a longo prazo, especialmente no caso dos agentes orais1,2.
Nesse contexto, as vias intracelulares associadas à resposta imunológica à IL-23 destacam a tirosina quinase 2 (TYK2) como um mediador essencial no processo inflamatório da psoríase em placas2. A TYK2, ao dimerizar com a JAK2, desempenha um papel central na transdução do sinal intracelular da IL-23, promovendo a expansão e a sobrevivência das células Th17. As citocinas produzidas por essas populações atuam sinergicamente para amplificar a proliferação de queratinócitos e intensificar os processos de ativação celular, característicos da psoríase2. Adicionalmente, estudos demonstram que indivíduos com polimorfismos genéticos associados à perda de função do gene TYK2 apresentam menor risco de desenvolver psoríase e outras doenças imunomediadas. Esse achado reforça o papel central da TYK2 na fisiopatologia dessas condições, tornando sua inibição uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento da psoríase2.
O deucravacitinibe surge como um fármaco oral inovador, atuando como um inibidor altamente seletivo de TYK2 por meio de um mecanismo alostérico1,2. Sua principal característica é a seletividade, uma vez que estudos demonstraram que o deucravacitinibe apresenta mínima ou nenhuma atividade sobre as demais JAKs, reduzindo o risco de interferência em funções fisiológicas mediadas por essas quinases2.
Dois importantes estudos clínicos de fase III, POETYK PSO-1 e PSO-2, avaliaram a eficácia e segurança do deucravacitinibe2. O estudo PSO-1 comparou a eficácia e segurança do inibidor de TYK2 (n=332; 6mg/dia) com placebo (n=166) e apremilast (n=168; 30mg duas vezes ao dia) em pacientes com psoríase em placas moderada a grave2. O apremilaste trata-se de um comparador ativo, por se tratar de um inibidor oral da fosfodiesterase 4 (PDE4), sendo considerado até então o padrão de tratamento oral nos Estados Unidos da América3.
Como endpoint primários, o estudo avaliou duas variáveis: PASI 75 e sPGA 0/1. O PASI 75 mensura uma redução de 75% ou mais na área de psoríase, enquanto o sPGA 0/1 avalia a gravidade da doença, considerando os escores de avaliação global do médico em comparação com o baseline. A eficácia foi definida como uma melhora de 2 pontos na semana 16 em relação ao valor inicial para o deucravacitinibe2,4.
As taxas de resposta para ambas as métricas foram significativamente superiores no grupo deucravacitinibe em comparação ao placebo, com um PASI 75 de 58,4% versus 12,7% (p<0,0001) e sPGA 0/1 de 53,6% versus 7,2% (p<0,0001) na semana 162. As respostas continuaram a melhorar até a semana 24, onde observou-se um pico de eficácia, com as métricas sustentando essa boa performance do deucravacitinibe, como por exemplo um um PASI 75 de 69,3% versus 38,1% do apremilast e um PASI 90 de 42,2% versus 22%2. A eficácia do inibidor de TYK2 foi sustentada até a semana 52 de tratamento contínuo2,4.
Além da eficácia já demonstrada, o estudo PSO-2, com delineamento semelhante ao PSO-1, teve como objetivo confirmar a superioridade do deucravacitinibe em 16 semanas, utilizando as mesmas métricas4. Na 16ª semana, 53% dos pacientes tratados com decravacitinibe alcançaram uma redução de 75% ou mais no PASI, em comparação com 9,4% no grupo placebo e 39,8% no grupo apremilaste. Quando observada a 24ª semana, o fármaco de interesse sustentou a eficácia, de modo que as taxas de resposta foram superiores para todas as métricas avaliadas, com destaque para o PASI 90 de 32,5% comparado a 19,7% no braço apremilast (p=0,0001)4. Os resultados do sPGA também seguiram o mesmo padrão favorável ao inibidor de TYK2, reforçando seu perfil positivo como tratamento oral4.
Com relação ao perfil de segurança, eventos adversos graves ou descontinuação devido a esse desfecho foram infrequentes, sendo o evento adverso mais comum os quadros de nasofaringite (10,8%)5.
Mais recentemente, no 33rd European Academy of Dermatology & Venereology (EADV), Diamant Thaçi e demais investigadores apresentaram dados de resposta em 4 anos que incluem a avaliação de pacientes dos estudos acima descritos e que após a 52ª semana, poderiam ser incluídos no estudo POETYK LTE para receber deucravacitinibe open-label6. Dentre os resultados discutidos, destacou-se a eficácia sustentada de deucravacitinibe em áreas de difícil tratamento como couro cabelo (ss-PGA), unhas e palmoplantar(PGA-F), onde essas respostas de ss-PGA 0/1 e ss-PGA 0, bem como as de PGA-F 0/1 e PGA-F 0 foram mantidas ou melhoradas/mantidas, respectivamente, da semana 52 à semana 196, demonstrando resposta duradoura mesmo em regiões classicamente de difícil manejo clínico6.
Em conclusão, a inibição altamente seletiva de TYK2, utilizando o deucravacitinibe, demonstrou ser uma opção terapêutica promissora para pacientes com psoríase em placas moderada a grave, com eficácia superior ao placebo e ao apremilast, evidenciada por reduções significativas no PASI 75 e no sPGA2,4. Os estudos PSO-1 e PSO-2 confirmaram a superioridade do deucravacitinibe em 16 semanas e com resposta sustentada2,4. Além disso, seu perfil de segurança foi favorável, com baixa incidência de eventos adversos graves, destacando a nasofaringite como a toxicidade mais comum2,4,5. Em suas análises de eficácia em 4 anos (POETYK LTE), o fármaco demonstrou sustentabilidade de resposta e ação terapêutica mesmo em áreas de difícil tratamento2,4-6.
Referências:
O desenvolvimento de novas terapias para a psoríase em placas está intrinsecamente relacionado à compreensão de sua fisiopatologia1. Como uma doença imunomediada, ela é caracterizada pela atuação de linfócitos T (Th17 e Tc17), que produzem interleucina 17 (IL-17) em resposta à interleucina 23 (IL-23), liberada por células mononucleares dérmicas. Esse eixo IL-23/Th17 desempenha um papel central na perpetuação do processo inflamatório, tornando seus componentes alvos terapêuticos promissores². Atualmente, o tratamento para a psoríase em placas baseia-se em medicamentos tópicos ou orais que, embora amplamente utilizados, apresentam eficácia limitada e estão frequentemente associados a toxicidades a longo prazo, especialmente no caso dos agentes orais1,2.
Nesse contexto, as vias intracelulares associadas à resposta imunológica à IL-23 destacam a tirosina quinase 2 (TYK2) como um mediador essencial no processo inflamatório da psoríase em placas2. A TYK2, ao dimerizar com a JAK2, desempenha um papel central na transdução do sinal intracelular da IL-23, promovendo a expansão e a sobrevivência das células Th17. As citocinas produzidas por essas populações atuam sinergicamente para amplificar a proliferação de queratinócitos e intensificar os processos de ativação celular, característicos da psoríase2. Adicionalmente, estudos demonstram que indivíduos com polimorfismos genéticos associados à perda de função do gene TYK2 apresentam menor risco de desenvolver psoríase e outras doenças imunomediadas. Esse achado reforça o papel central da TYK2 na fisiopatologia dessas condições, tornando sua inibição uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento da psoríase2.
O deucravacitinibe surge como um fármaco oral inovador, atuando como um inibidor altamente seletivo de TYK2 por meio de um mecanismo alostérico1,2. Sua principal característica é a seletividade, uma vez que estudos demonstraram que o deucravacitinibe apresenta mínima ou nenhuma atividade sobre as demais JAKs, reduzindo o risco de interferência em funções fisiológicas mediadas por essas quinases2.
Dois importantes estudos clínicos de fase III, POETYK PSO-1 e PSO-2, avaliaram a eficácia e segurança do deucravacitinibe2. O estudo PSO-1 comparou a eficácia e segurança do inibidor de TYK2 (n=332; 6mg/dia) com placebo (n=166) e apremilast (n=168; 30mg duas vezes ao dia) em pacientes com psoríase em placas moderada a grave2. O apremilaste trata-se de um comparador ativo, por se tratar de um inibidor oral da fosfodiesterase 4 (PDE4), sendo considerado até então o padrão de tratamento oral nos Estados Unidos da América3.
Como endpoint primários, o estudo avaliou duas variáveis: PASI 75 e sPGA 0/1. O PASI 75 mensura uma redução de 75% ou mais na área de psoríase, enquanto o sPGA 0/1 avalia a gravidade da doença, considerando os escores de avaliação global do médico em comparação com o baseline. A eficácia foi definida como uma melhora de 2 pontos na semana 16 em relação ao valor inicial para o deucravacitinibe2,4.
As taxas de resposta para ambas as métricas foram significativamente superiores no grupo deucravacitinibe em comparação ao placebo, com um PASI 75 de 58,4% versus 12,7% (p<0,0001) e sPGA 0/1 de 53,6% versus 7,2% (p<0,0001) na semana 162. As respostas continuaram a melhorar até a semana 24, onde observou-se um pico de eficácia, com as métricas sustentando essa boa performance do deucravacitinibe, como por exemplo um um PASI 75 de 69,3% versus 38,1% do apremilast e um PASI 90 de 42,2% versus 22%2. A eficácia do inibidor de TYK2 foi sustentada até a semana 52 de tratamento contínuo2,4.
Além da eficácia já demonstrada, o estudo PSO-2, com delineamento semelhante ao PSO-1, teve como objetivo confirmar a superioridade do deucravacitinibe em 16 semanas, utilizando as mesmas métricas4. Na 16ª semana, 53% dos pacientes tratados com decravacitinibe alcançaram uma redução de 75% ou mais no PASI, em comparação com 9,4% no grupo placebo e 39,8% no grupo apremilaste. Quando observada a 24ª semana, o fármaco de interesse sustentou a eficácia, de modo que as taxas de resposta foram superiores para todas as métricas avaliadas, com destaque para o PASI 90 de 32,5% comparado a 19,7% no braço apremilast (p=0,0001)4. Os resultados do sPGA também seguiram o mesmo padrão favorável ao inibidor de TYK2, reforçando seu perfil positivo como tratamento oral4.
Com relação ao perfil de segurança, eventos adversos graves ou descontinuação devido a esse desfecho foram infrequentes, sendo o evento adverso mais comum os quadros de nasofaringite (10,8%)5.
Mais recentemente, no 33rd European Academy of Dermatology & Venereology (EADV), Diamant Thaçi e demais investigadores apresentaram dados de resposta em 4 anos que incluem a avaliação de pacientes dos estudos acima descritos e que após a 52ª semana, poderiam ser incluídos no estudo POETYK LTE para receber deucravacitinibe open-label6. Dentre os resultados discutidos, destacou-se a eficácia sustentada de deucravacitinibe em áreas de difícil tratamento como couro cabelo (ss-PGA), unhas e palmoplantar(PGA-F), onde essas respostas de ss-PGA 0/1 e ss-PGA 0, bem como as de PGA-F 0/1 e PGA-F 0 foram mantidas ou melhoradas/mantidas, respectivamente, da semana 52 à semana 196, demonstrando resposta duradoura mesmo em regiões classicamente de difícil manejo clínico6.
Em conclusão, a inibição altamente seletiva de TYK2, utilizando o deucravacitinibe, demonstrou ser uma opção terapêutica promissora para pacientes com psoríase em placas moderada a grave, com eficácia superior ao placebo e ao apremilast, evidenciada por reduções significativas no PASI 75 e no sPGA2,4. Os estudos PSO-1 e PSO-2 confirmaram a superioridade do deucravacitinibe em 16 semanas e com resposta sustentada2,4. Além disso, seu perfil de segurança foi favorável, com baixa incidência de eventos adversos graves, destacando a nasofaringite como a toxicidade mais comum2,4,5. Em suas análises de eficácia em 4 anos (POETYK LTE), o fármaco demonstrou sustentabilidade de resposta e ação terapêutica mesmo em áreas de difícil tratamento2,4-6.
Referências:
- Strychalski ML, Brown HS, Bishop SC. Cytokine Modulators in Plaque Psoriasis – A Review of Current and Prospective Biologic Therapeutic Approaches. JAAD Int. 2022.
- Krueger JG, McInnes IB, Blauvelt A. Tyrosine kinase 2 and Janus kinase‒signal transducer and activator of transcription signaling and inhibition in plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2022.
- Park SH, Lambton M, Schmier J, Hovland S, Wittstock K, Patel V. Cost per response analysis of deucravacitinib versus apremilast and first-line biologics among patients with moderate to severe plaque psoriasis in the United States. J Dermatolog Treat. 2024;35(1):2366503. doi:10.1080/09546634.2024.2366503.
- Armstrong AW, Gooderham M, Warren RB, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. J Am Acad Dermatol. 2023.
- Strober B, Thaçi D, Sofen H, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 Program fOr Evaluation of TYK2 inhibitor psoriasis second trial. J Am Acad Dermatol. 2023.
- Thaçi D, Warren RB, Langley R, et al. Deucravacitinib efficacy in patients with moderate to severe psoriasis with scalp and fingernail disease: response over 4 years of treatment in the phase 3 POETYK PSO-1, PSO-2, and LTE trials. 33rd European Academy of Dermatology & Venereology (EADV).
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